柳叶刀提示FDA塑料制品监管缺陷；哈佛科学家解密肠神经如何化解肠道感染 | 知几研究速递Vol.40
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01Cell重磅：哈佛科学家发现肠神经可通过限制M细胞和增加SPF菌水平，抵御沙门氏菌感染
Cell重磅：哈佛科学家发现肠神经可通过限制M细胞和增加SPF菌水平，抵御沙门氏菌感染
研究名称：Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense
期刊：Cell
发表时间：2019年12月5日
IF：36.216
DOI:10.1016/j.cell.2019.11.014
当我们面临有害刺激，肠内伤害感受器感觉神经元（gut-innervating nociceptor sensory neurons）能够通过发起疼痛、炎症等保护性反应来响应有害刺激。但它们在肠感染中的作用一直都不清楚。
近日，哈佛医学院的科学家们在小鼠试验中发现，肠道内的神经不仅能感知沙门氏菌的存在，还能释放CGRP蛋白，通过另外两种方式来进一步强化防御，抵抗细菌感染。
调节微生物和各种物质进出小肠的“门”，如抑制微褶细胞（M细胞）的密度来限制入侵。
增加肠道内一种叫做分节丝状细菌（SFB）的保护性微生物的水平。SPF是一种常见的回肠微生物，能够直接介导沙门氏菌的感染。
相关研究结果也登上了2019年12月5日的《Cell》。这一结果表明，神经系统不再只是扮演着“警报器”这一角色，还能主动防御，积极守护肠道。
柳叶刀子刊：美国食药局监管方法或存在致命缺陷，或低估接触BPA塑料制品的负面影响
研究名称：BPA: have flawed analytical techniques compromised risk assessments?
期刊：Lancet Diabetes & Endocrinology
发表时间：2019年12月5日
IF：24.54
DOI:10.1016/S2213-8587(19)30381-X
迄今为止，已经有大量试验和流行病学研究证明，长期暴露于环境污染物会增加包括代谢性疾病在内的多种非传染性疾病的患病风险。
日前，来自加州大学旧金山分校的一个研究团队开发出了一种能够更加精准测量人体中双酚A（bisphenol A,BPA）的水平的方法。相关成果发表在12月5日的《The Lancet Diabetes & Endocrinology（柳叶刀糖尿病与内分泌学)》上。
这篇研究也首次证明了包括美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug Administration）在内的监管机构此前所依据的测量方法存在缺陷，或低估了高达44倍的暴露水平。
BPA自1957年起，就已广泛用于各种塑料制品生产中；是一种已知能够干扰人体内分泌激素的环境荷尔蒙。能够通过接触释出，进入食物（双酚A是脂溶性成分，极可能在与高脂肪食物接触中释出）。
大家也可以拿起身边的塑料制品看一看，通常编号为3或7的塑料品都既有可能接触到双酚A。
塑胶分类标志为3或7的塑料生产中可能接触到了双酚A
2010年9月，加拿大成为首个将之列为有毒物质的国家。在欧盟和加拿大，双酚A被禁止用于生产婴儿奶瓶。
2012年9月24日，美国华盛顿州立大学等机构在猕猴实验中，证实双酚A会影响猕猴雌性后代的生殖系统，导致卵子染色体异常。
不过，美国食品药品监督管理局只是禁用了BPA在婴儿奶瓶、吸管杯和婴儿配方奶粉包装中的，认为当前食品中的BPA使用是安全的。
FDA’s current perspective, based on its most recent safety assessment, is that BPA is safe at the current levels occurring in foods. Based on FDA’s ongoing safety review of scientific evidence, the available information continues to support the safety of BPA for the currently approved uses in food containers and packaging.
根据最新的安全评估，FDA目前的观点是当前食品中的BPA用量是安全的。基于FDA正在进行的对科学证据的安全审查，现有的信息继续支持BPA在食品容器和包装中的安全性。
此前，大多数的研究都是通过一种间接方法来测量BPA的代谢物，即用蜗牛制造的酶溶液将代谢物转化成完整的BPA，然后再进行测量。而此次开发的新方法能够对BPA代谢产物进行直接测量，而无需使用酶溶液。
通过比对，研究人员发现，直接法检测出的尿液样本中的BPA含量甚至达到了国家健康和营养调查（NHANES）报告中BPA平均值的44倍（下图C），是间接法测量结果的19倍。意味着，以前使用间接法其实是低估了人体中实际的BPA水平。
更可怕的是，这两种检测方法的差异还会随着BPA暴露程度的增加而增大（下图D和E）。
除了双酚A以外，目前包括置换双酚类（replacement bisphenols），以及其他的环境酚类，如对羟基苯甲酸酯（Paraben）、二苯基甲酮（Benzophenone）、二氯苯氧氯酚（Triclosan）、邻苯二甲酸酯类代谢物在内的一系列化学物质的测量，都是依赖于间接方法。
该团队认为双酚A的问题也可能会扩展到其他环境污染物，呼吁应尽快确定使用间接方法测量的其他化学污染物是否也存在相似情况。
Cell Metabolism：肠道菌群的组成可作为糖尿病前期患者运动效果的评判指标
研究名称：Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention
期刊：Cell Metabolism
发表时间：2019年11月
IF：22.415
DOI:10.1016/j.cmet.2019.11.001
在过去，一个普遍认知是Ⅱ型糖尿病可以通过改变饮食和增加锻炼的方式加以预防。但近日，由多个中国机构组成的研究小组发现，运动对糖尿病人葡萄糖代谢的改善也受肠道微生物的影响。相关结果发表在同期的《Cell Metabolism》上。
该研究包含了运动改善和粪菌移植两部分。
第一部分中，研究小组首先对39名未服药男性糖尿病前期患者进行了葡萄糖代谢和肠道微生物测试；然后将其分为了两组：组一的20名患者被要求进行为期3个月的锻炼，组二的19名患者则被要求保持正常的饮食和锻炼习惯。
并在三个月后，再次对这些患者进行葡萄糖和肠道微生物代谢测试。
根据研究结果，有70%的患者坚持了锻炼，并且葡萄糖和胰岛素敏感性都有所改善，久坐组则没有任何改善。值得注意的是，遵循锻炼方案的人之间，肠道微生物群也是有差异的，即葡萄糖代谢减少的人产生了更多的短链脂肪酸。
而进一步的粪菌移植试验也表明，只有接受了来自葡萄糖代谢有改善的患者粪便的小鼠，表现出了胰岛素抗性改善。
这一发现，为肠道微生物在葡萄糖代谢和对胰岛素的敏感性中发挥作用提供了证据；意味着，肠道菌群的组成或许可以作为判断糖尿病前期患者运动效果的评判指标；对于没有运动，但又希望获得葡萄糖代谢改善的人来说，粪便移植或许可行。
哈佛科学家开发新型结肠芯片可完美模拟结肠，或为黏液生物学与人类疾病治疗提供极大助益
研究名称：Human colon-on-a-chip enables continuous in vitro analysis of colon mucus layer accumulation and physiology
期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
发表时间：2019年11月
DOI:10.1016/j.jcmgh.2019.11.008
近日，来自哈佛大学生物工程研究所的一个团队开发出了一种结肠微流控芯片（colon-on-a-chip microfluidic culture device），这种芯片上根据来自病人衍生的结肠细胞排列，并且和人类结肠一样，具有双层结构和屏障功能，也能够通过快速肿胀反应对炎症介质前列腺素E2 (PGE2)作出反应。
相关结果发表在近期的《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上。
该研究为正常和疾病相关的黏液生物学的研究奠定了基础，以及宿主与微生物的复杂相互作用提供了帮助。同时，使用患者来源的细胞来排列这些设备，代表了一种全新的个性化医疗方法，即未来既可以利用它研究粘液如何在特定患者中起作用或导致功能障碍，也能够基于此相应地调整治疗方案。
具体来说，该团队首先从结肠切除和内镜活检中提取的患者结肠细胞，在经过最初的生长后，将被弄碎，用于填充微流控芯片上两个平行通道的上部。芯片上的细胞在流式细胞术下培养，可使约15%的上皮细胞自发分化为杯状细胞；同时，其他不断分裂的上皮细胞还能继续补充杯状细胞群，就像活的结肠一样。这样一来，芯片就可以稳定维持两周以上，对于长期研究极有帮助。
据悉，该研究由英国癌症研究中心Grand Challenge grant项目资助。Grand Challenge grant是一项国际癌症研究计划，致力于支持世界领先的科学家团队应对一些最艰巨的癌症挑战，并给予他们在规模上尝试新方法的自由。
宏基因组研究发现，东亚人群中类风湿关节炎患者的肠道菌群富集了大量普氏菌属
研究名称：Metagenome-wide association study of gut microbiome revealed novel aetiology of rheumatoid arthritis in the Japanese population
期刊：Annals of the Rheumatic Diseases
发表时间：2019年11月
IF：14.299
DOI:10.1136/annrheumdis-2019-215743
本月发表的《Annals of the Rheumatic Diseases（风湿病年鉴）》上，来自大阪大学的一个研究小组发现，在类风湿关节炎患者的肠道菌群中有大量的普氏菌（Prevotella），如Prevotella denticola)，且氧化还原反应相关基因（如R6FCZ7）的丰度有显著降低。
类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病。近年来，微生物群作为类风湿关节炎一个可能的致病因素受到重视。然而，尽管有研究发现类风湿关节炎的发生与特定细菌对免疫反应的过度刺激有关，但类风湿关节炎发病机制中微生物群的整体作用仍是一个有争议的问题。
此次这一最新研究揭示了肠道微生物组、宿主基因组和类风湿关节炎病理之间的新联系，并提示了类风湿关节炎元基因组中几个显著富集的基因和生物途径，对于类风湿病的治疗或有所帮助。
本周DEADLINE
Nature子刊：鼠乳杆菌单菌可防治迟发性败血症
研究名称：Preventing dysbiosis of the neonatal mouse intestinal microbiome protects against late-onset sepsis
期刊：Nature Medicine
发表时间：2019年11月
IF：30.641
DOI:10.1038/s41591-019-0640-y
由于早产儿的免疫系统不成熟，相较于足月婴儿，他们也更容易在出生后被病原体感染，从而患上早发型或迟发型败血症，这种疾病也导致了大量早产儿在出生后一周内死亡。
其中，来自早产儿肠道的共生微生物在全身传播在过去被认为是引发迟发性败血症的重要原因。但二者是如何联系起来的，却没有明确的解释。
直到近日，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员通过建立一种全新的探测模型，正式确定了新生儿菌群失调与迟发性败血症之间的联系；并为新生儿败血症的预防以及可能的益生菌疗法提供了重要依据。这一结果也登上了近期的《Nature Medicine》。
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微生物组改变了新生儿迟发性败血症和新生儿异常的易感性
新研究发现双歧杆菌可将80%婴儿的哭闹时间减少50%，但广泛推荐益生菌治疗，还为时尚早
研究名称：The therapeutic efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® in infant colic: A randomised, double blind, placebo-controlled trial
期刊：Alimentary Pharmacology & Therapeutics
发表时间：2019年12月
IF：7.731
DOI:10.1111/apt.1556
爸爸妈妈们，对于婴儿哭闹并不陌生。
在还没有学会说话前，这也是婴儿们和父母、外界沟通的方式，告诉他们自己饿了、困了，又或是身体不舒服。一般来说，在出生前三个月的时间里，每天两小时左右的哭闹都是正常的。
但每天持续性的哭闹超过3小时，且连续3周，爸爸妈妈们就应该重视起来了。可能是宝宝因为吸奶、哭闹时吸入过多空气、过早停止母乳喂养、摇晃婴儿、使用药物、行为和睡眠问题等各种原因引起了的一种长时间哭闹；又称，婴儿肠绞痛（Infant colic），约25%的婴儿在出生3个月内都可能有相关症状。
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28天治疗后，益生菌组和对照组婴儿对比
2019年12月3日，《Alimentary Pharmacology & Therapeutics（食品药理学与治疗学）》上一项随机对照试验指出，40名婴儿在连续28天坚持服用一种叫做BB-12（Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB‐12® ）的益生菌后，80%的婴儿每日平均哭闹时间减少了50%以上；且在治疗停止后，也没有复发；同时，婴儿的睡眠时间、排便频率都得到了一定的改善。与之对应的是，服用安慰剂的40名婴儿中，哭闹时间减少50%以上的婴儿仅有32.5%。
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